CorePAM : escore prognóstico de 24 genes derivado do PAM50 com validação externa cross-plataforma para câncer de mama

Abstract

Objetivo: O classificador PAM50 prediz o prognóstico do câncer de mama, mas requer a medição simultânea de 50 genes e plataformas especializadas, com custo elevado e pouco acesso no sistema público brasileiro. O objetivo deste trabalho foi derivar o CorePAM, o menor subconjunto do PAM50 capaz de manter o desempenho prognóstico original, e validar externamente sua performance em múltiplas coortes e plataformas. Método: Foi aplicada regressão de Cox penalizada com elastic-net e validação cruzada determinística de 10 subamostras na coorte SCAN-B (N = 3 069). A seleção de genes respeitou margem pré-especificada de não inferioridade em relação ao modelo completo de 50 genes. A validação externa utilizou quatro coortes independentes: TCGA-BRCA (N = 1 072), METABRIC (N = 1 978), GSE20685 (N = 327) e GSE1456 (N = 159), totalizando 3 536 pacientes em plataformas distintas (RNA-seq e microarray). Análises secundárias avaliaram a predição de resposta patológica completa (pCR) em quatro coortes neoadjuvantes (N = 697) e em uma coorte contemporânea exploratória (I-SPY2, N = 986). Resultados: O CorePAM é composto por 24 genes e reproduziu o desempenho prognóstico do painel completo. O escore mostrou-se independentemente associado à sobrevida em todas as coortes externas — TCGA-BRCA (HR = 1,20), METABRIC (HR = 1,41), GSE20685 (HR = 1,40) e GSE1456 (HR = 1,71); todos p < 0,02. A meta-análise de efeitos aleatórios produziu hazard ratio agrupado de 1,37 (IC 95% 1,24-1,52; p < 0,001). O CorePAM manteve significância prognóstica após ajuste para tamanho tumoral e acometimento linfonodal. Para pCR, o odds ratio agrupado foi 1,69 (IC 95% 1,39-2,05; p <0,001). Conclusões: O CorePAM preservou o desempenho prognóstico do PAM50 com menos da metade dos genes originais e mostrou-se robusto entre coortes, tecnologias e populações. A redução pode simplificar o desenvolvimento de ensaios futuros mais acessíveis, especialmente para sistemas de saúde com restrições orçamentárias como o SUS.