Avaliação dos efeitos da inibição da diacilglicerol quinase sobre a febre e neuroinflamação induzidas por LPS

Abstract

A administração sistêmica de lipopolissacarídeo (LPS) induz uma série de respostas controladas pelo encéfalo, entre elas a febre. A febre é o aumento da temperatura corporal, que ocorre como uma resposta de defesa do organismo frente a processos inflamatórios ou infecciosos. Apesar de ter natureza benéfica, febres acima de 42ºC exigem alta demanda metabólica e estão associadas a danos encefálicos. Em estudo de análise proteômica quantitativa realizada por nosso grupo, verificou-se que durante a febre induzida por LPS em ratos, ocorre ativação de vias inflamatórias e metabólicas, com destaque para o aumento da abundância da proteína diacilglicerol quinase (DGK) no hipotálamo. A DGK pertence a uma família de proteínas quinases lipídicas responsáveis pela fosforilação do diacilglicerol, convertendo-o em ácido fosfatídico, o que modula o equilíbrio entre esses dois lipídios bioativos. Pouco se sabe sobre a participação da DGK na resposta febril gerada pelo LPS e são escassos os estudos in vivo de sua inibição farmacológica. Desta forma, este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos da inibição farmacológica da DGK em um modelo de febre induzida por LPS em ratos. Ratos Wistar receberam administração intracerebroventricular do inibidor R59949 30 minutos antes da injeção intravenosa de LPS, com monitoramento da temperatura corporal por até 5 h. A inibição da DGK atenuou o aumento da temperatura induzido pelo LPS, acompanhado pela diminuição da produção de PGE2 hipotalâmica. A expressão dos genes AKT, NFκB, IL-6 e TNFα no hipotálamo e os níveis circulantes de IL6, TNFα e espécies reativas de oxigênio não foram alterados pelo tratamento com o inibidor de DGK. Por outro lado, verificou-se diminuição da concentração de hemoglobina nitrosilada, o que indica redução da biodisponibilidade de NO no sangue total. Esses resultados confirmam o envolvimento da DGK na febre induzida por LPS, com ação específica na modulação da produção hipotalâmica de PGE2 e de NO periférico, sugerindo a DGK como um potencial alvo molecular para o desenvolvimento de terapias farmacológicas mais específicas e eficazes para o controle da febre.