Desenvolvimento de filme polimérico carregado com imiquimode e terbinafina para o tratamento tópico da cromoblastomicose

Abstract

A cromoblastomicose (CBM) é uma micose subcutânea crônica, de evolução lenta e progressiva, caracterizada por lesões cutâneas persistentes, frequentemente refratárias às terapias convencionais. As opções terapêuticas disponíveis são limitadas, requerem tratamentos prolongados e estão associadas a efeitos adversos, baixa adesão e elevadas taxas de recidiva. Nesse contexto, a associação entre imiquimode (IMQ), um imunomodulador capaz de estimular a resposta imune local, e terbinafina (TBF), um antifúngico amplamente utilizado no tratamento de micoses profundas, surge como uma estratégia terapêutica promissora, baseada na complementaridade de seus mecanismos de ação. Além disso, a administração tópica desses fármacos pode favorecer a deposição local dos ativos, reduzir a exposição sistêmica e minimizar efeitos adversos. Diante desse cenário, o presente estudo teve como objetivo desenvolver e caracterizar um sistema terapêutico tópico inovador baseado em filmes poliméricos de quitosana contendo a associação IMQ–TBF como alternativa para o tratamento da CBM. Inicialmente, foi desenvolvido e validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a detector de fluorescência (CLAE-FL) para a determinação simultânea de IMQ e TBF na presença de interferentes provenientes de pele e formulação. O método apresentou elevada sensibilidade, seletividade e recuperação da pele (>98,5% para IMQ e >99,8% para TBF), demonstrando adequação aos parâmetros de validação analítica avaliados. A compatibilidade química entre os fármacos e os excipientes foi investigada por meio de análise térmica, espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e modelagem computacional, não sendo observados indícios de interação química ou degradação dos ativos, confirmando a viabilidade da sua incorporação na matriz polimérica. Os filmes foram obtidos por casting e caracterizados quanto às propriedades macroscópicas, mecânicas, bioadesivas, morfológicas, peso, espessura, pH, teor e intumescimento. As formulações F-C17 e F-C18 foram selecionadas por apresentarem superfície homogênea, resistência mecânica e grau de intumescimento compatível com as características requeridas para conferir bioadesividade e liberação dos fármacos. Os filmes apresentaram pH compatível com os locais de aplicação (5,4 e 5,8) e teor de fármacos próximo ao valor teórico (779,2 µg/cm²). A análise morfológica confirmou a formação de matriz homogênea e o estudo de estabilidade indicou manutenção de espessura e pH dos filmes por 30 dias. A liberação in vitro avaliada por 12 horas em células de Franz demonstrou perfil sustentado para ambos os fármacos. O filme F-C17 promoveu maior deposição de IMQ (104,8 ± 14,1 µg/cm²) e TBF (105,1 ± 20,5 µg/cm²) nas camadas viáveis da pele em comparação ao F-C18 (66,4 ± 15,4 µg/cm² e 69,3 ± 20,8 µg/cm²), evidenciando a influência do ácido oleico como promotor de permeação dos fármacos. O ensaio HET-CAM demonstrou ausência de potencial irritante, indicando segurança para aplicação tópica. Em conjunto, os resultados demonstram que os filmes de quitosana com IMQ–TBF constituem uma plataforma promissora, representando alternativa terapêutica potencialmente eficaz e segura para a CBM.