Sequenciamento completo de exoma na investigação de síndromes craniofaciais

Abstract

As síndromes que cursam com malformações craniofaciais constituem um grupo clinicamente heterogêneo, frequentemente associado a variantes genéticas que afetam vias críticas do desenvolvimento. Neste estudo, foram analisados 22 casos brasileiros com fenótipos complexos e etiologia molecular indefinida. A aplicação do sequenciamento de exoma completo (WES), aliada à análise bioinformática integrada, permitiu a identificação de variantes patogênicas ou possivelmente patogênicas em 70% dos casos (15/22), superando a média de diagnóstico para doenças raras, estimada entre 30% e 40%. Foram identificadas variantes em 16 genes relacionados a diferentes síndromes, incluindo: PTEN, ATRX, SOX2, DVL2, CFAP43, SMAD4, FDFT1, SHH, LMNA, ZNF711, EYA1, MID1, TCOF1 e ACTB. A heterogeneidade genética observada reflete a participação de múltiplas vias moleculares, como a biogênese ribossomal (TCOF1), a sinalização PI3K/AKT (PTEN), remodelamento de cromatina (ATRX, ZNF711), via Hedgehog (SHH), via WNT (DVL2) e sinalização TGF-β (SMAD4), culminando em fenótipos amplamente sobrepostos. Casos como o de dupla heterozigose em PTEN e EYA1 sugerem possível influência conjunta nas características clínicas, enquanto a variabilidade na expressividade fenotípica — como observado em LMNA, com quadro progeróide grave, e em ZNF711, com amplo espectro neurocognitivo — evidencia a atuação de modificadores genômicos e epigenéticos. Os resultados reforçam o valor do WES como ferramenta diagnóstica e destacam a importância da integração entre genética, embriologia e bioinformática, além da construção de bancos de dados clínico-genômicos globais, para o avanço da medicina de precisão e a compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes a síndromes craniofaciais complexas.