| Campo DC | Valor | Idioma |
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| dc.contributor.advisor | Silva, Fábio Pittella | pt_BR |
| dc.contributor.author | Loyola, Mariana Braccialli de | pt_BR |
| dc.date.accessioned | 2026-01-26T21:05:56Z | - |
| dc.date.available | 2026-01-26T21:05:56Z | - |
| dc.date.issued | 2026-01-26 | - |
| dc.date.submitted | 2025-12-08 | - |
| dc.identifier.citation | LOYOLA, Mariana Braccialli de. Avaliação funcional de SETD4 na modulação de vias proliferativas e progressão da Leucemia Linfoide Aguda Tipo B (LLA-B). 2025. 84 f., il. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) — Universidade de Brasília, Brasília, 2025. | pt_BR |
| dc.identifier.uri | http://repositorio.unb.br/handle/10482/53735 | - |
| dc.description | Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2025. | pt_BR |
| dc.description.abstract | A leucemia linfoide aguda de células B é a neoplasia mais incidente na população
pediátrica. Apresenta elevada heterogeneidade molecular, e evidências crescentes
indicam que mecanismos epigenéticos influenciam a proliferação e a resposta terapêutica.
A metiltransferase SETD4 regula a metilação de lisinas em histonas e modula programas
transcricionais associados à carcinogênese. Este trabalho tem como objetivo avaliar o
papel biológico de SETD4 em modelos celulares de LLA e investigar sua associação com
proliferação celular e resposta ao Metotrexato (MTX).
Inicialmente, analisamos dados transcriptômicos das plataformas TCGA, cBioPortal e
BloodSpot para examinar o padrão de expressão de SETD4 e identificar vias enriquecidas
em pacientes com alta e baixa expressão. Em seguida, conduzimos experimentos
funcionais em duas linhagens de LLA-B: Nalm-6, de baixa expressão endógena de
SETD4, e REH, cuja expressão é elevada. Na Nalm-6, induzimos a superexpressão de
SETD4 por meio de vetor de expressão; na REH, reduzimos a expressão do gene
utilizando siRNA. Também desenvolvemos modelos iniciais utilizando CRISPR/Cas9 com
vistas à geração futura de clones knockout. Avaliamos os efeitos dessas manipulações na
proliferação celular e na sensibilidade ao MTX.
Nossas análises in silico demonstram que SETD4 encontra-se superexpresso em um
subconjunto de amostras de LLA-B, especialmente naquelas com a translocação t(12;21),
e mostram que pacientes com alta expressão apresentam enriquecimento de vias
proliferativas, incluindo E2F, G2/M checkpoint, MYC e reparo de DNA.
Experimentalmente, observamos que a superexpressão de SETD4 aumenta a proliferação
de Nalm-6, enquanto o silenciamento reduz a proliferação de REH, confirmando um papel
pró-proliferativo. Além disso, verificamos que células com níveis elevados de SETD4
apresentam maior sensibilidade ao MTX, enquanto a redução da expressão diminui a
resposta ao fármaco.
Esses resultados indicam que SETD4 atua como regulador positivo da proliferação e
da sensibilidade ao MTX em LLA-B, reforçando seu potencial como biomarcador e alvo
molecular para investigações futuras. | pt_BR |
| dc.language.iso | por | pt_BR |
| dc.rights | Acesso Aberto | pt_BR |
| dc.title | Avaliação funcional de SETD4 na modulação de vias proliferativas e progressão da Leucemia Linfoide Aguda Tipo B (LLA-B) | pt_BR |
| dc.type | Dissertação | pt_BR |
| dc.subject.keyword | Metiltransferase | pt_BR |
| dc.subject.keyword | Epigenética | pt_BR |
| dc.subject.keyword | Leucemia linfoide aguda | pt_BR |
| dc.rights.license | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.unb.br, www.ibict.br, www.ndltd.org sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra supracitada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. | pt_BR |
| dc.description.abstract1 | B cell Acute lymphoblastic leukemia (ALL-B) is the most frequent neoplasm in the
pediatric population. It presents high molecular heterogeneity, and increasing evidence
indicates that epigenetic mechanisms influence both proliferation and therapeutic
response. The methyltransferase SETD4 regulates lysine methylation on histones and
modulates transcriptional programs associated with carcinogenesis. This study aims
to evaluate the biological role of SETD4 in cellular models of ALL and investigate its
association with cell proliferation and response to Methotrexate (MTX).
Initially, we analyzed transcriptomic data from the TCGA, cBioPortal and
BloodSpot platforms to examine the expression pattern of SETD4 and identify
pathways enriched among patients with high and low expression. We then conducted
functional experiments in two B-ALL cell lines: Nalm-6, which displays low endogenous
SETD4 expression, and REH, which exhibits high expression. In Nalm-6, we induced
SETD4 overexpression using an expression vector; in REH, we reduced gene
expression using siRNA. We also developed initial CRISPR/Cas9 models for the future
generation of knockout clones. We evaluated the effects of these manipulations on cell
proliferation and MTX sensitivity.
Our in silico analyses demonstrate that SETD4 is overexpressed in a subset of BALL samples, particularly those carrying the t(12;21) translocation, and show that high
expression is associated with the enrichment of proliferative pathways, including E2F,
G2/M checkpoint, MYC and DNA repair. Experimentally, we observed that SETD4
overexpression increases proliferation in Nalm-6, whereas gene silencing reduces
proliferation in REH, confirming a pro-proliferative role. Furthermore, we found that
cells with elevated SETD4 levels display greater sensitivity to MTX, while reduced
expression decreases responsiveness to the drug.
These findings indicate that SETD4 acts as a positive regulator of proliferation and
MTX sensitivity in B-ALL, reinforcing its potential as a biomarker and molecular target
for future investigations. | pt_BR |
| dc.description.unidade | Faculdade de Medicina (FM) | pt_BR |
| dc.description.ppg | Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas | pt_BR |
| Aparece nas coleções: | Teses, dissertações e produtos pós-doutorado
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